Bericht in der “European Journal of Paediatric Neurology”

Ein ausführlicher Bericht in der “European Journal of Paediatric Neurology” von den belgischen Professor Dr. Bernhard Dan im März 2012.

(Professor Dr. Bernhard Dan ist der wohl bekannteste Professor auf dem Gebiet der Forschungen des Angelman Syndroms im eruopäischen Raum. Er hat auch ein ausführliches Buch über das Angelman Syndrom geschrieben.)

 

Maternal UBE3A in Angelman syndrome: “The rest is silence”?
Many a parent of a child with a neurogenetic condition
often wonders whether ’tis nobler in the mind to suffer the slings
and arrows of outrageous fortune or to contemplate hope for
effective treatment. With regard to Angelman syndrome,
recent results from molecular biology have opened unsuspected
avenues for circumventing the molecular defect.
Hopefully, this will eventually lead to scientifically and ethically
justifiable clinical trials.
Angelman syndrome is a neurodevelopmental disorder
characterized by severe intellectual disability, absent speech,
exuberant, joyful behaviour, motor impairment and epilepsy.
It is caused by the lack of expression of the UBE3A gene, which
is subject to genomic imprinting with virtually exclusive
transcription of the maternal allele in brain neurons, while
the paternal copy of this gene is normal. Various genetic
mechanisms can result in Angelman syndrome: deletion or
mutation of the UBE3A gene, which is located on chromosome
15, paternal uniparental disomy, i.e. inheritance of two
paternal copies of chromosome 15 and no copy from the
mother, and imprinting defect resulting in lack of the typical
maternal pattern of DNA methylation required for UBE3A
expression (Fig. 1). Though all these mechanisms give rise to
Angelman syndrome, there are statistical differences in the
severity of the condition according to the underlying genetic
mechanism. Some features like intellectual disability, speech
impairment and epilepsy tend to be less severe in individuals
who have uniparental disomy or imprinting defect than in
those who have a UBE3A deletion or mutation. This variability
may point to the possibility of residual (if minimal) expression
of the allele which is intact but is not activated by the typical
‘READ ME’ signal that normally marks it as coming from the
mother: patients with a deletion or amutation have one intact
(but virtually non-functional) copy of the UBE3A gene, and
those with uniparental disomy or imprinting defect have two
intact (but virtually non-functional) copies.
In this issue of the Journal, Daily et al. from Edwin Weeber’s
lab provide new evidence in support of silencing of the intact
paternal UBE3A gene in the brain regions they studied
(prefrontal cortex, motor cortex, hippocampus, striatum and
cerebellum) in a mouse model with inactivation of the
maternal UBE3A gene. They found similar results in the brain
(prefrontal cortex, motor cortex, striatum and cerebellum) of
human patients, whether child or adult, and therefore suggested
that silencing is not age-dependent. Considering how
(surprisingly) little pathological material has been available
from patients with Angelman syndrome since the original
clinical description in 1965, this effort is very remarkable
indeed. Another important finding is very slight production of
Ube3a protein in mice with knockout maternal allele but
intact paternal allele, contrasting with the absence of detectable
Ube3a protein in mice with deletion of both the maternal
and paternal alleles. This molecular challenge to Hamlet’s
famous last line (The rest is silence) suggests that paternal
expression of the intact Ube3a is not completely silenced.
For a number of years, several teams have tried to find
ways to promote the expression of this intact but nonfunctional
copy of the UBE3A gene. There have been great
improvements in the understanding of mechanisms that
promote gene expression, leading to various treatment
attempts which have all failed to show clearly positive results
up until now. Very recently, however, a team led by Benjamin
Philpot and Mark Zylka used a different approach (published
in Nature). They tested more than 2000 known drugs on mice
with paternal allele expression reporter to see if some of
them could activate the non-functional copy of Ube3a. And
indeed, among these drugs, a small family of anti-cancer
drugs known to affect a specific process related to DNA
topology, has been shown to activate the normally silenced
paternal copy of the gene. The most potent drug in this group
was topotecan. This may have great implications for developing
new strategies of pharmacological management of
Angelman syndrome.
Now, a lot of questions need to be answered before we
know if and how these early results in animal experiments
can impact individuals with Angelman syndrome. Would the
effect of such drugs on Ube3a expression be stable over time?
What would be the effect on the manifestations of the
syndrome in animal models? Which doses would be effective
(if at all) and how should they be given? Which side-effects
might there be? When should they be administered? And
then how safe, useful and feasible would it be to give them to
humans? We need firm answers to these preliminary questions
before we can start exploring whether (and to what
extent) such drugs might alleviate symptoms in individuals
with Angelman syndrome, with due respect for the ethics of
medical science, which must follow a sound, stepwise road.
Although some might be tempted to take short-cuts, our
commitment towards the patient’s best interest compels us to

 

deutsche Übersetzung von google translate:

Mütterliche UBE3A in Angelman-Syndrom: “Der Rest ist Schweigen”?
Manch ein Elternteil eines Kindes mit einer Bedingung neurogenetischer
Oft fragt sich, ob ’tis edler im Gemüt, um die Schlingen zu leiden
und Pfeile des wütenden Geschicks zu betrachten oder die Hoffnung auf
wirksame Behandlung. Im Hinblick auf Angelman-Syndrom,
neueste Ergebnisse aus der Molekularbiologie geöffnet haben ungeahnte
Wege zur Umgehung des molekularen Defekts.
Hoffentlich wird es schließlich zu wissenschaftlich und ethisch führen
vertretbaren klinischen Studien.
Angelman-Syndrom ist eine neurologische Entwicklungsstörung
gekennzeichnet durch schwere geistige Behinderung, fehlende Sprache,
ausgelassenen, fröhlichen Verhaltens motorische Beeinträchtigungen und Epilepsie.
Es wird durch das Fehlen der Expression des Gens UBE3A, verursacht, das
unterliegt genomische Prägung mit nahezu ausschließlichen
Transkription des mütterlichen Allels in Neuronen des Gehirns, während
die väterliche Kopie dieses Gens ist normal. Verschiedene genetische
Löschen oder: Mechanismen können in Angelman-Syndrom führen
Mutation des Gens UBE3A, das auf Chromosom befindet
15, väterlichen uniparentale Disomie, dh Vererbung von zwei
väterlichen Kopien des Chromosoms 15 und keine Kopie von der
Mutter und Imprinting-Defekt zu einem Mangel an dem typischen
mütterlichen Muster von DNA-Methylierung für UBE3A erforderlich
Ausdruck (Abb. 1). Obwohl alle diese Mechanismen führen zu
Angelman-Syndrom, gibt es statistische Unterschiede in der
Schwere des Zustands gemäß der zugrunde liegenden genetischen
Mechanismus. Einige Funktionen wie geistiger Behinderung, Sprache
Wertminderungen und Epilepsie sind in der Regel weniger schwer im Einzelnen
die haben uniparentale Disomie oder Imprinting-Defekt als in
diejenigen, die eine UBE3A Deletion oder Mutation haben. Diese Variabilität
kann die Möglichkeit der Rest (wenn eine minimale) Expression zeigen
des Allels, die intakt ist, aber nicht durch die typische aktiviert
“Read Me”-Signal, das normalerweise markiert sie als aus dem
Mutter: Patienten mit einer Deletion oder amutation haben ein intaktes
(Aber so gut wie nicht-funktionale) Kopie des Gens UBE3A, und
diejenigen mit uniparentale Disomie oder Imprinting-Defekt haben zwei
ganz (aber praktisch nicht-funktionale) Exemplaren.
In dieser Ausgabe des Journal, Daily et al. von Edwin Weeber die
Lab liefern neue Beweise für Silencing des intakten
väterliche UBE3A Gens in den Hirnregionen, sie studierte
(Präfrontalen Kortex, motorischen Cortex, Hippocampus, Striatum und
Kleinhirn) in einem Mausmodell mit der Inaktivierung der
mütterlichen UBE3A Gen. Sie kam zu ähnlichen Ergebnissen im Gehirn
(Präfrontalen Kortex, motorischen Kortex, Striatum und Cerebellum) von
menschlichen Patienten, ob Kind oder Erwachsener, und schlug daher vor,
dass die Ausschaltung ist nicht altersabhängig. Bedenkt man, wie
(Überraschend) wenig pathologischen Material ist vorhanden
von Patienten mit Angelman-Syndrom, da die ursprüngliche
klinische Beschreibung im Jahr 1965, ist dieser Aufwand sehr bemerkenswert
in der Tat. Eine weitere wichtige Erkenntnis ist sehr gering Produktion von
Ube3a Protein bei Mäusen mit Knockout mütterliche Allel aber
väterliche Allel intakt, kontrastiert durch die Abwesenheit von nachweisbaren
Ube3a Proteins in Mäusen mit einer Deletion der für die mütterliche
und väterlicher Allele. Dieser molekulare Herausforderung an Hamlets
berühmte letzte Zeile (Der Rest ist Schweigen) lässt vermuten, dass väterliche
Expression des intakten Ube3a nicht vollständig zum Schweigen gebracht.
Für eine Reihe von Jahren haben mehrere Teams versuchten, zu finden
Möglichkeiten, die die Expression dieser intakt, aber nicht funktionelle Förderung
Kopie des Gens UBE3A. Es hat große
Verbesserungen für das Verständnis der Mechanismen,
Förderung der Gen-Expression, was zu verschiedenen Behandlung
Versuche, die alle nicht geschafft haben, deutlich positive Ergebnisse zeigen,
bis jetzt. Erst kürzlich führte jedoch ein Team von Benjamin
Philpot und Mark Zylka verwendet einen anderen Ansatz (veröffentlicht
In der Natur). Sie testeten mehr als 2000 bekannten Drogen an Mäusen
mit väterliche Allel Ausdruck Reporter zu sehen, ob einige der
sie könnten aktivieren Sie die nicht-funktionalen Kopie Ube3a. Und
in der Tat, unter diesen Medikamenten, eine kleine Familie von Anti-Krebs-
Medikamente, die bekanntlich um einen bestimmten Prozess im Zusammenhang mit DNA beeinflussen
Topologie hat sich gezeigt, das normalerweise zum Schweigen zu aktivieren
väterliche Kopie des Gens. Die stärkste Droge in dieser Gruppe
Topotecan war. Dies kann große Auswirkungen auf die Entwicklungsländer
neue Strategien der pharmakologischen Management von
Angelman-Syndrom.
Nun müssen viele Fragen beantwortet werden, bevor wir
wissen, ob und wie diese ersten Ergebnisse im Tierversuch
können Menschen mit Angelman-Syndrom auswirken. Würde die
Wirkung solcher Medikamente auf Ube3a Ausdruck sein über die Zeit stabil?
Was wäre der Effekt auf die Erscheinungsformen der sein
Syndrom im Tiermodell? Welche Dosen wirksam sein werde
(Wenn überhaupt) und wie sollten sie gegeben werden? Welche Nebenwirkungen
könnte es geben? Wann sollte sie verabreicht werden? Und
dann, wie sicher, sinnvoll und machbar wäre es, ihnen zu geben,
Menschen? Wir brauchen feste Antworten auf diese Vorfragen
bevor wir beginnen können, zu untersuchen, ob (und in welchem
Umfang) könnten solche Medikamente Symptome bei Menschen lindern
mit Angelman-Syndrom, mit gebührendem Respekt für die Ethik der
medizinischen Wissenschaft, die eine solide, schrittweise Straße folgen muss.
Obwohl einige könnten versucht sein, Short-Cuts, nehmen Sie werden unsere
Engagement für die Patienten im besten Interesse zwingt uns dazu,

 

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